På European Society of Cardiology (ESC) i Wien presenterades några intressanta studier som jag försökt sammanfatta och kommentera. Till ESC 2003 hade 8750 abstracts (en ökning med 12 %, sedan 2002) skickats varav 2652 godkänts för presentation. I Lancet (030907) presenterades inte mindre är 6 originalarbeten från ESC, varav 5 var delvis svenska studier.
EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease).
Patienter: 12 218 pat. med stabil koronarsjukdom utan klinisk hjärtsvikt
Behandling: Perindopril (ACE-hämmare) 8 mg/placebo.
Uppföljning: 50 mån.
Powerberäkning: 90 % power att detektera en skillnad om 21 %.
Primär händelse: Kardiovaskulär dödlighet, icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtstillestånd.
Resultat: Primär händelse utvecklades hos 8 % i perindoprilgruppen jämfört med 9,9 % i placebogruppen (p=0,0003). Det var främst färre icke-fatala hjärtinfarkter i perindoprilgruppen, 4,5 resp. 6,2 %, och en trend mot lägre totalmortalitetet, 6,1 % vs 6,9 % (p=0,1). Kurvorna började separera efter 1 år och skillnaden i primär händelse blev signifikant efter 3 år.
Kommentar: Blodtryckssänkningen om 5/2 mm Hg i perindoprilgruppen, jämfört med placebogruppen, kan ha bidragit till resultaten. Denna blodtrycksänkning torde leda till c:a 10 % färre hjärtinfarkter, att jämföra med 22 % relativ minskning i studien. Inom kort kommer flera intressanta substudier från EUROPA som bl.a. undersöker effekt av behandling på koronar arterioskleros mätt med ultraljud. Därtill kommer resultat från en annan stor studie (PEACE) med en annan ACE-hämmare (trandolapril) i en liknande patientgrupp.
ESTEEM (Efficacy and Safety of the oral direct Thrombin inhibitor ximElagatran in patients with rEcent Myocardial damage).
Patienter: 1 883 pat. som vårdats för en MI och som hade ytterligare en riskfaktor (ålder >65, diabetes mellitus mm).
Behandling: Olika doser av en peroral trombinhämmare, ximelagatran (24, 36, 48, 60 mg) 2 ggr dagligen/placebo.
Uppföljning: 6 mån.
Powerberäkning: 80 % power att detektera en skillnad om 24-30 %.
Primär händelse: Mortalitet, ny hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller svår återkommande ischemi.
Resultat: Sammanslagna data från de 4 olika ximelagatran-doserna visade färre primära händelser 16,3 resp. 2,7 % i placebogruppen (p=0,036, CI 0,59-0,98). Blödningar var mer frekventa i ximelagatrangrupperna, 22 %, jämfört med placebo, 13 % (CI 1,38-2,25). I likhet med andra ximelagatran-studier fann man en ökad frekvens stegring av leverenzymer i ximelagatran-gruppen. 15 % avbröt behandlingen p.g.a. biverkningar i ximelagatrangruppen mot 6 % i placebogruppen.
Kommentar: Man fann ingen dosberoende behandlingseffekt, men biverkningarna tenderade att vara dosberoende. Effekten kom tidigt och efter 1 månad fann man ingen ytterligare separation av händelsekurvorna. Möjligen skulle en kortare behandling ha en likvärdig effekt, vilket vore intressant att studera. Man saknar studier som direkt jämför effekter och biverkningar av ximelagatran mot waran eller klopidogrel (Plavix) i denna patientgrupp. Större studier behövs för att bedöma nyttan/risken med den lägre dosen ximelagatran i denna patientgrupp.
CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) Preserved.
Patienter: 3023 pat. med klinisk svikt (NYHA II—IV) och EF > 40 %.
Behandling: Candesartan (måldos 32 mg)/placebo.
Uppföljning: 36,6 mån.
Powerberäkning: 80% power att detektera en skillnad om 18%.
Primär händelse: Kardiovaskulär död resp. hospitalisering för hjärtsvikt.
Resultat: 22 resp. 24 % uppnådde primär händelse (p=0,118, CI 0,77-1,03). Lika många pat. (170) drabbades av kardiovaskulär död men färre vårdades för hjärtsvikt, (230 vs. 279, p=0,017). Totala antalet vårdtillfällen var likvärdigt i båda grupperna, 2510 resp. 2545 (p=0,79). Fler pat. utvecklade hypotension, 2,4 vs. 1,1 %, hyperkalemi, 1,5 resp 0,6 %, eller kreatininstegring, 4,8 vs. 2,4 % i candesartangruppen.
Kommentar: Det är bra att man inkluderar patienter med mer välbevarad systolisk funktion i hjärtsviktsstudier eftersom 30-50 % av hjärtsviktspatienter har EF > 40 % (högre andel hos äldre och kvinnor). En aktuell studie (Am Heart J 2003;146:250-7) indikerar att bara 18-25 % av alla pat. med hjärtsvikt uppfyller de inklusions- och exklusionkriterier, som använts i viktiga hjärtsviktsstudier (SOLVD, MERIT-HF och RALES). Ytterligare studier (detta var den första större publicerade studien) behövs onekligen hos pat. med hjärtsvikt och EF > 40 %.
Patienter: 2548 pat. med hjärtsvikt (NYHA II—IV) och EF > 40 % som behandlades med ACE-hämmare.
Behandling: Candesartan (måldos 32 mg)/placebo.
Uppföljning: 41 mån.
Powerberäkning: 80 % power att detektera en skillnad om 16 %.
Primär händelse: Kardiovaskulär död eller hospitalisering för hjärtsvikt.
Resultat: 483 (38 %) i candesartangruppen och. 538 (42 %) i placebogruppen fick primär händelse (p=0.011). Man fann lägre frekvens hospitalisering för hjärtsvikt, (24,2 % vs. 28 %) och lägre kardiovaskulär dödlighet, (23,7 vs. 27,3 %) i candesartangruppen. Total mortaliteten var 30 % i candesartangruppen resp. 32 %, (p=0,086), i placebogruppen. Pat. som stod på betablockare resp. behandlades med rekommenderade doser av ACE-hämmare hade likvärdig effekt av candesartan.
Kommentar: Resultaten är intressanta, de talar emot en tidigare subgruppsanalys från Val-HeFT, som indikerade att kombinationsbehandling med betablockare, ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister (A2-antagonister) valsartan var associerad med ökad mortalitet/morbiditet. Användningen av kombinationer av olika läkemedel vid hjärtsvikt kommer att öka. Vid studiestart stod 17 % på spironolacton som ökade till 20 resp. 25 % i placebogruppen vid studiens slut. Utifrån andra studier (RALES, EPHEUS) bör pat. med svårare svikt (NYHA klass III-IV och EF < 35 %) även behandlas med aldosteronantagonist. Spironolakton 25 mg (c:a 1 kr) är billigare än candesartan 32 mg (c:a 15 kr).
Patienter: 2028 pat. i NYHA klass II-IV och EF < 40 %, som inte tålde behandling med ACE-hämmare.
Behandling: Candesartan (måldos 32 mg)/placebo.
Uppföljning: 33,7 mån.
Powerberäkning: 80 % power att detektera en skillnad om 18 %
Primär händelse:: Kardiovaskulär död eller hospitalisering för hjärtsvikt.
Resultat: 334 (33 %) pat. i candesartangruppen uppnådde primär händelse jämfört med 406 (40 %) i placebogruppen, (p=0,0004, CI 0,67-0,89). Kardiovaskulär dödlighet var lägre i candesartangruppen (0,85, CI 0,71-1,02). Effekten var likartad i olika subgrupper.
Kommentar: Studien stödjer rekommendationen att man bör överväga behandling med A2-anatgonist till hjärtsviktspat. (c:a 15 %) som inte tål ACE-hämmare.
Patienter: 7599 pat. Sammanslagna data från CHARM-Prevention, Alternative och Addition.
Behandling: Candesartan (måldos 32 mg)/placebo.
Uppföljning: 37,7 mån.
Powerberäkning: 85 % power att detektera en skillnad om 14 %.
Primär händelse. Total mortalitet.
Resultat: 886 (23 %) pat. i candesartangruppen dog, jämfört med 945 (25 %) i placebogruppen. P=0,055, CI 0,83-1,0. Man fann lägre kardiovaskulär dödlighet i candesartan-grupperna, 691 (18 %) jämfört med 769 (20 %). Blodtrycket var något lägre, 5/3 mm Hg i candesartangruppen. I grupperna med EF < 40 % (CHARM Added + Alternative) var dödligheten signifikant lägre i candesartangruppen, (p=0,018, CI 0,79-0,98). 797 (21 %) pat. i candesartangruppen slutade med medicineringen p.g.a. biverkningar jämfört med 633 (16,7 %) i placebogruppen (främst hypotension, kreatininstegring eller hyperkalemi) jämfört med placebo, p<0,0001. Det var signifikant fler (195 vs. 176) dödsfall i cancer i candesartangruppen.
Kommentar: Välgjord studie som inte riktig uppnådde signifikans på total dödlighet. Resultaten visar också betydelsen av att monitorera elektrolyter och njurfunktion vid behandling med A2-antagonist. I CHARM-studierna använde man en hög måldos candesartan (32 mg). Vid hypertoni är startdosen 4 mg och max-dos 16 mg. I tidigare hjärtsviktstudier med A2-antagonister (COMET, ELITE) har man använt lägre doser. Man har inte sett ökad förekomst av cancer i andra studier med candesartan eller andra A2-antagonister.
I CHARM-Overall utvecklade 163 (6 %) diabetes i candesartangruppen mot 202 (5 %) i placebogruppen (p=0,02, CI 0,64-0,96). Flera andra studier har visat lägre frekvens (c:a 20 %) utveckling av diabetes hos pat. som behandlats med A2-antagonister eller ACE-hämmare. Huruvida denna effekt skiljer mellan ACE-hämmare och A2-anatagonister är ännu oklar. Resultaten från en stor (14 500 pat.) studie (VALLIANT) kommer att presenteras i november, 2003. VALLIANT jämför kombinationsbehandling med en A2-antagonist (valsartan) mot antingen ACE-hämmare (captopril) eller en kombination av captopril + valsartan.
Förklaringar
CI 95% konfidensintervall
NYHA New York Heart Association Class, anger grad av hjärtsvikt där 1 är asymptomatisk hjärtsvikt och IV är svår hjärtsvikt med symptom i vila.
Power Anger med vilken statistisk säkerhet man kan detektera effekten av en intervention.
Till huvudsidan